新证据表明，B细胞反应在慢性乙型肝炎（CHB）自然史中起着关键作用。乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）的血清水平在感染阶段各不相同，但其在预测抗病毒治疗反应中的作用尚不确定。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Brakenhoff等进行了一项研究，主要考察了CHB患者血清抗-HBc水平与其他血清生物标记物、肝脏组织炎症活性以及长效干扰素治疗应答之间的关系。该项研究成果于5月23日在JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES杂志（2021年影响因子/JCR分区：5.226/Q1）提前在线发表。

（文章发表封图）

慢性乙型肝炎（CHB）是HBV、肝细胞以及免疫细胞之间相互作用的动力学结果，其感染的自然史依据血清HBeAg状态、病毒载量和转氨酶水平的不同模式可分为不同的临床阶段，也反映着高度复杂的病毒与宿主之间的相互作用[1]。CHB患者的免疫系统似乎是一把双刃剑，为了清除感染的肝细胞，它会引起肝脏炎症和损伤，从而导致肝纤维化和肝硬化[2]。新的证据表明，除了先天免疫系统和病毒特异性T细胞外，B细胞在防御HBV方面也发挥了作用[2-4]。

最近的一项研究表明，CHB患者的体液免疫反应主要由乙型肝炎核心抗原（HBcAg）特异性记忆B细胞介导，而非HBsAg特异性B细胞介导；此外，在CHB感染自然史的不同阶段，抗-HBc的血清水平各不相同，在肝脏炎症更明显的阶段观察到较高的水平[5]。

众所周知，ALT是反映肝脏炎症最直接的指标，但近年来有研究显示，即使ALT正常的CHB患者，在未接受抗病毒治疗的情况下仍有部分患者存在显著肝纤维化[6]；也有研究表明ALT与肝脏组织学活性的相关性很低[7]。值得注意的是，有研究表明，循环免疫标记物可以预测免疫调节治疗的相关应答[8,9]。因此，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Brakenhoff等进行了该项研究。

研究方法

这项研究从参与四项全球随机对照试验（即99-01、PARC、ARES和PEGON研究）[10-13]的CHB患者中，筛选出接受二次聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗的患者（n=299；195 HBeAg阳性）或核苷（酸）类似物（NA）加用PEG-IFN治疗的患者（n=91，所有HBeAg阳性）。所有患者的CHB定义为HBsAg阳性至少6个月。所有CHB患者在PEG-IFN治疗之前，评估其抗HBc水平。

研究结果

该项研究共纳入390例CHB患者，HBV基因型A/B/C/D分别占24%、9%、16%和49%，72%为白种人。结果显示，在目前未治疗的HBeAg阳性患者中，抗-HBc与HBV DNA、HBcrAg、HBsAg和HBV RNA相关，但与ALT无关。无论HBeAg状态如何，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重（P<0.001）（图1）。

图1. 抗-HBc水平与肝内炎症活动的关系

接受PEG-IFN治疗后，抗-HBc升高与HBeAg丢失、持续应答、HBsAg下降和HBsAg清除有关（P<0.050）。此外，研究数据显示在使用PEG-IFN治疗的患者中，较高的抗-HBc与HBeAg丢失相关（P=0.012）。

研究结论

血清抗-HBc水平与组织炎症活动相关。较高的抗-HBc水平与良好的治疗结果相关。该项研究结果表明，血清抗-HBc水平可用于临床上筛选出对于PEG-IFN治疗可获得有效应答的CHB患者（图2）。

图2. 根据PEG-IFN治疗前抗-HBc水平预测治疗结果